Scooby-Doo y Guess Who? se centran en la banda de Mystery Inc. mientras resuelven misterios más grandes a la vez que se encuentran con muchas celebridades memorables, como en The New Scooby-Doo Movies. Las estrellas invitadas que han sido anunciadas para el show incluyen a Chris Paul, Sia, Halsey, Ricky Gervais, Kenan Thompson, Bill Nye, Neil deGrasse Tyson y Mark Hamill, además de personajes ficticios como Steve Urkel, Batman, Sherlock Holmes, the Flash y Wonder Woman.